本文來源：時代財經(jīng) 作者：張榕

(相關(guān)資料圖)

自100多年前世界上第一例阿爾茨海默病(以下簡稱“AD”)患者被發(fā)現(xiàn)以來，科學家從未停止對其發(fā)病機制的探索。雖然學界對AD的理解不斷加深，并提出不少理論，但以此為基礎(chǔ)的藥物開發(fā)思路卻大多數(shù)以失敗告終。

近十年來，腸道菌群與AD的因果及治理關(guān)系成為研究熱點，多項研究已證實腸道菌群在治療AD方面具備巨大潛力，但與此同時，其治療機制一直尚未被充分闡明。而近期由AD領(lǐng)域知名專家、芝加哥大學神經(jīng)生物學系分子神經(jīng)生物學中心主任Sangram S. Sisodia教授主導的研究成果，則為靶向腦腸軸的治療策略提供了關(guān)鍵的“機制證據(jù)拼圖”。

Sangram S. Sisodia教授

5月14-18日，認知障礙癥暨腦腸軸巔峰論壇先后于北京、上海和廣州三地召開，Sam教授以“腸道微生物與阿爾茨海默病”為主題分享其最新學術(shù)成果，并與國內(nèi)學者重點解讀了腦腸軸理論對其他認知障礙疾病研究的影響，并闡釋了在老齡化社會背景下，人們應(yīng)該如何應(yīng)對認知障礙疾病所帶來的挑戰(zhàn)。

腦腸軸理論證據(jù)拼圖日漸完善

在國內(nèi)外AD研究專家的共同努力下，腦腸軸理論在神經(jīng)退行性疾病中的“機制證據(jù)拼圖”逐步得以完善。

2017年1月，對AD患者進行的一項臨床試驗發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，淀粉樣蛋白陽性組患者的直腸真桿菌和枯草芽孢桿菌豐度較低；并且他們糞便中的大腸桿菌/志賀氏菌豐度更高，這表明了淀粉樣蛋白和相關(guān)細菌積累在認知障礙中的作用。2022年11月，韓國衛(wèi)生部支持的一項研究表明，腸道菌群失調(diào)會導致AD和輕度認知障礙 (MCI)患者體內(nèi)的Aβ沉積增加，并提示這可能與炎癥有關(guān)。

2023年1月，華盛頓大學醫(yī)學院David M. Holtzman教授團隊發(fā)表的研究表明，腸道菌群失衡可產(chǎn)生影響外周免疫細胞的細菌代謝物，外周免疫細胞受到影響后，進而促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，導致大腦中Tau聚集和神經(jīng)退行性變，這一發(fā)現(xiàn)進一步完善了“AD-腦腸軸”的機理證據(jù)鏈。

各項研究表明，腸道菌群和 AD的病理生理學之間存在明確的因果關(guān)系，而調(diào)節(jié)腸道菌群將有望改善神經(jīng)性退行癥。然而，在AD的具體治療方法中，腦腸軸起到什么作用機制，仍未完全被闡明。

這一問題在Sam教授的研究中得到了進一步解釋。Sam教授與David M. Holtzman教授主持的這項研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，GV-971可修飾腸道菌群組成，減少Aβ斑塊。此外，GV-971還顯著降低了小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的激活，從而抑制神經(jīng)炎癥發(fā)生。這項研究重復并支持了耿美玉教授團隊在Cell Research發(fā)表的GV-971和腦腸軸的相關(guān)治療機制，證實了靶向腦腸軸在影響特定菌群及其代謝產(chǎn)物的基礎(chǔ)上，還可以抑制神經(jīng)炎癥并降低AD 病理標志物沉積，這一研究進一步完善了腦腸軸理論在神經(jīng)退行性疾病中的“機制證據(jù)拼圖”。

與會專家首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學中心張巍教授高度肯定了Sam教授的研究成果，他認為：“Sam教授團隊的研究再一次證實了腦腸軸紊亂是AD重要的發(fā)病機制，靶向腦腸軸可以糾正腸道菌群紊亂，減輕腦內(nèi)神經(jīng)免疫炎癥，有效清除腦內(nèi)Aβ，因而靶向腦腸軸進行治療對AD患者而言是非常有益的。”

此前，上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任湯薈冬教授團隊的研究發(fā)現(xiàn)，Aβ可以抑制腦腸軸中膽堿能抗炎的通路，引起腸道屏障的破壞和菌群的失調(diào)；反之，來自腸道的淀粉樣蛋白也最終會引起大腦內(nèi)淀粉樣蛋白的沉積，進而促進AD的疾病進展。她表示，Sam教授與David M. Holtzman教授的研究讓我們更看到了腸道菌群在AD發(fā)病機制中的重要性。他們的研究對我們今后對于阿爾茨海默癥的臨床診斷、早期預防、腸道菌群調(diào)整等均具有一定的幫助。

上海市第十人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任、卒中中心主任劉學源則對AD藥物研究進展進行補充說明，他表示，由于尚未出現(xiàn)能夠完全治愈AD的藥物，目前治療核心思路是通過醫(yī)學干預以達到疾病修飾治療的效果，也就是盡量延緩疾病的進展。靶向腦腸軸的GV-971就是現(xiàn)在AD領(lǐng)域的主要修飾類治療藥物之一，是目前比較有希望的。

腦腸軸機制或具備更多認知障礙疾病治療潛力

腦腸軸作為一切認知交匯處，這一共性機制或在更多認知障礙疾病中展現(xiàn)治療潛力。

世界衛(wèi)生組織把健康定義為是“身體、心理、社會環(huán)境一體”，而腦腸軸機制正是這三者交互影響中的橋梁。實際上，精神障礙疾病和認知障礙疾病的成病機制相對復雜，過去單一靶點所衍生的治療思路帶來的臨床收益相當有限，因此AD為代表的認知障礙疾病治療觀正在向多靶點的整體性治療觀轉(zhuǎn)變。

2017年發(fā)表在Nature上的一篇文章指出：“腸道菌群的組成與許多疾病之間存在關(guān)聯(lián)，因此腸道菌群可能是體內(nèi)一切（健康問題） 的交匯處。”同時，2021年發(fā)表在Science上的一篇文章也指出：“腸道微生物群積極參與人體生理的各個方面，且與多種神經(jīng)退行性疾病有密切關(guān)聯(lián)。” 在AD臨床研究中，除了Aβ和Tau之外，神經(jīng)炎癥、代謝紊亂、線粒體損傷、氧化應(yīng)激都被發(fā)現(xiàn)與腦腸軸密切相關(guān)，而這些機制也廣泛參與到其他的認知障礙疾病和基礎(chǔ)慢性疾病之中，比如帕金森病、肥胖、糖尿病認知障礙、卒中后認知障礙等等。

據(jù)了解，腦腸軸機制不僅在學術(shù)界受到肯定，其治療效果也在臨床上不斷被證實，在Sam教授研究中涉及的腦腸軸機制藥物GV-971，近幾年來在包括AD在內(nèi)的多種認知障礙疾病中展現(xiàn)出了較好的療效。《柳葉刀》上發(fā)表的一篇文章曾把GV-971定位為“靶向神經(jīng)炎癥的疾病修飾類阿爾茨海默病治療藥物”，更表明靶向腦腸軸不僅可以對癥，還能夠延緩甚至逆轉(zhuǎn)認知疾病的疾病進展。

“在許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，腸腦軸發(fā)揮著非常重要的作用。以前我們總是會關(guān)注大腦本身，但我認為我們現(xiàn)在是進入到一個新的時代，因為腦腸軸對認知的影響將引領(lǐng)新一輪的腦科學革命。” Sam教授在論壇中分享道，“在不久的將來，隨著復雜慢病的治療策略逐漸邁入‘以整體治療觀為主’的階段，靶向腦腸軸的相關(guān)療法將有望在更多的認知障礙疾病上發(fā)揮積極的治療作用。”

劉學源教授對這一觀點表示認同，他認為認知障礙的治療手段實際上存在共性。因此，對于帕金森病、糖尿病認知障礙、卒中后認知障礙以及AD患者，目前從臨床上，他都建議可以嘗試通過GV-971進行干預治療。

專家呼吁：關(guān)注腸道健康，盡早預防、診斷及治療

數(shù)據(jù)顯示，我國AD患者人數(shù)已居世界第一。然而，群眾對于該疾病的認識仍存在大量誤區(qū)，導致我國AD就診率和治療率非常低。在被問及如何進行應(yīng)對認知障礙疾病的治療時，Sam教授、劉學源教授以及湯薈冬教授均表明應(yīng)及時進行預防、診斷及治療。

劉學源教授表示，2022年國家統(tǒng)計局數(shù)據(jù)顯示，我國60歲以上的人口達到2.8億人，占全國人口的19.8%，而醫(yī)學界的數(shù)據(jù)表明60歲以上的老年人發(fā)生認知障礙的患病率是5.3%，這意味著我國存在較大潛在患者人群。與此同時，我國不同人群的患病幾率存在差異，農(nóng)村患者及城市患者的比率為1:1.36，女性及男性患者的比率為1:1.6，這意味著農(nóng)村和女性人群應(yīng)對認知障礙疾病提高警惕。

與此同時，他進一步強調(diào)腦健康的重要性，“我國目前有四大類疾病影響到生命健康，第一個是腫瘤，第二個是心腦血管疾病，第三個是呼吸系統(tǒng)疾病，比如SARS以及近年出現(xiàn)的新冠病毒，第四個就是神經(jīng)退行性疾病，也就是我們常見的AD和帕金森病。在老齡化社會中，人們應(yīng)重視大腦健康管理，樹立終身健康管理的理念。”

在被問及如何進行疾病預防和治療時，劉教授表示，由于AD是一類多因素導致的復雜病癥，且目前尚未有完全治愈的藥物，實際上對AD最重要的治療手段是盡早診斷，盡早進行干預。他強調(diào)，從臨床癥狀來看，在認知障礙發(fā)病早期，許多患者僅出現(xiàn)記憶力下降、語言能力下降的癥狀，在日常生活層面并未出現(xiàn)困難，但許多患者未對此給予重視，直到發(fā)展至中期才就診，而此時藥物的治療的效果可能不及早期進行干預。

湯教授認為，腦腸軸理論或能夠給病人提供早期診斷的思路。她表示，醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)在AD發(fā)病之前或者較早的臨床時期，病人體內(nèi)的腸道菌群已經(jīng)開始紊亂，所以我們可以用腸道菌群的變化作為我們早期的AD的診斷。因此，早期診斷腸道菌群的異常情況并及時進行調(diào)節(jié)也將給病人帶來疾病的預防和延緩的作用。

Sam教授最后表示，AD作為一種非常復雜的疾病，涉及遺傳、環(huán)境、腸道等很多因素。人們需要以一種全身性整體觀來對待認知健康管理。他認為，比起思考在患病后如何治愈AD，而更應(yīng)該多關(guān)注如何預防AD，比如及時加強鍛煉和改善飲食，也應(yīng)該避免容易導致腸道菌群失衡的生活方式，從而進行認知障礙疾病的預防管理。

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