·“結果‘令人興奮’，但仍然只有兩名患者產生了‘戲劇性的結果’。我認為這（糖尿病干細胞療法）將是未來的方向，但還需要很長的時間確證其療效。因此，要持謹慎樂觀的態(tài)度。”

(資料圖)

當?shù)貢r間6月23日，Vertex Pharmaceuticals（福泰制藥，VRTX.US）在美國糖尿病協(xié)會科學年會（ADA）上公布了其糖尿病干細胞療法VX-880臨床1/2期試驗的最新數(shù)據，在接受該公司干細胞療法一年多后，兩名1型糖尿病患者不再需要注射胰島素，并且疾病的生物標志物明顯減少。這一數(shù)據增強了人們對干細胞療法為糖尿病患者帶來功能性治愈的希望。

6月24日發(fā)表于《柳葉刀》的一項最新研究指出，全世界目前有5.29億糖尿病患者，預計到2050年，這一數(shù)字將增長至13億。世界衛(wèi)生組織2021年發(fā)布的《糖尿病地圖集（第十版）》顯示，中國是成人糖尿病患者人數(shù)最多的國家，2021年中國糖尿病人數(shù)約為1.4億，預計2045年將達到1.74億。

糖尿病可以分為1型糖尿病（T1D）、2型糖尿病（T2D）、 妊娠期糖尿病等類型。其中，T1D是一種自身免疫性疾病，由于免疫系統(tǒng)錯誤地攻擊胰島β細胞，導致胰島素分泌不足，機體無法維持正常的血糖水平。T1D患者必須長期注射胰島素并配合血糖監(jiān)控，但每天注射胰島素不僅會給患者帶來極大的痛苦，還可能會導致低血糖、癲癇和昏迷等并發(fā)癥，嚴重的可能還會導致死亡。

在眾多候選治療策略中，替代被自身免疫破壞的β細胞被認為是最接近“治愈”T1D的方法。胰島移植已被用于成功治療不穩(wěn)定的高危T1D患者，但該方法存在供體器官供應有限，需長期服用免疫抑制劑等局限。

2019年，美國《時代》周刊將糖尿病干細胞療法納入改變未來十年醫(yī)療的12大創(chuàng)新發(fā)明列表中。近年來，越來越多的公司向糖尿病干細胞療法進軍。

Vertex數(shù)據喜人

VX-880的1/2期臨床試驗包括A、B、C三部分，共計劃納入17名1型糖尿病重癥患者，迄今已有6名患者接受了VX-880的治療，在不同程度上恢復了胰島素分泌，血糖控制得到改善。

在A部分試驗中，1名患者接受了半劑量的VX-880治療，隨訪9個月后，接受第2個半劑量的治療，但該患者隨后退出了試驗（Vertex稱與不良反應無關）。另外2名患者在接受治療后隨訪超過12個月，最后一次輸注后90天到12個月，脫離了胰島素依賴，Hb1Ac（糖化血紅蛋白，HbA1c超過6.5%通常被診斷為糖尿病）明顯下降，其中一位患者的Hb1Ac從8.6%下降至第21個月的5.3%，另一位患者的Hb1Ac從7.6%下降至6.0%。

B部分試驗的3名患者全劑量接受治療后，隨訪29-80天，實現(xiàn)了內源胰島素表達，減少了外源胰島素使用，葡萄糖目標范圍時間得到改善。與兩名VX-880輸注后隨訪時間超過一年的患者相似。

Vertex新聞稿稱，VX-880在迄今為止所有給藥的患者中普遍耐受性良好。大多數(shù)不良事件為輕度或中度，沒有發(fā)生嚴重的不良事件。最常見的不良事件是脫水、腹瀉、低鎂血癥和皮疹。一名試驗參與者出現(xiàn)了嚴重的低血糖事件。

2021年，Vertex公布了首例接受VX-880治療的患者的結果，數(shù)據堪稱驚艷。在接受單劑治療后第90天時，該患者每天胰島素使用量減少91%。然而2022年5月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）認為VX-880缺乏足夠數(shù)據以支持其繼續(xù)增加試驗劑量，因而叫停了這項臨床研究，但Vertex向FDA提供了更多數(shù)據，F(xiàn)DA經過兩個月調查后，又解除了“臨床擱置”。

根據最新的數(shù)據，VX-880的臨床試驗正在擴展至C部分，能夠同時為新患者給藥，而非一次只在一個患者身上進行試驗。

“這些數(shù)據代表了T1D潛在治療的基礎性進展，使我們離潛在治愈療法更近了一步，”Vertex1型糖尿病疾病區(qū)域主管費利西亞·帕柳卡（Felicia Pagliuca）博士說，“這些數(shù)據在我們整體的研究性T1D計劃的背景下特別有意義，因為與VX-880相同的細胞是我們1/2期VX-264細胞加設備計劃以及處于研究階段低免疫胰島細胞計劃的基石。”

仍需更多數(shù)量、更長時間的驗證

VX-880從誘導多能干細胞（iPSC）出發(fā)，在體外將iPSC誘導成為胰島β細胞，再通過細胞移植技術，將可以正常分泌胰島素的胰島β細胞移植到1型糖尿病患者體內，從而解決患者的胰島素依賴。VX-880通過肝門靜脈輸注給藥，需要結合免疫抑制劑共同使用，以避免免疫排斥。

“數(shù)據看起來已經盡可能地好了。”美國非營利性生物醫(yī)學研究機構斯克里普斯研究所（Scripps Research）干細胞專家珍妮·洛林（Jeanne Loring）通過電子郵件向行業(yè)媒體STAT表示。但洛林提醒道，這些數(shù)據仍然只來自少數(shù)患者，不包括其中一名患者的全年結果，該患者退出了研究，但Vertex沒有說明具體原因。

美國邁阿密大學內分泌學家杰伊·斯凱勒（Jay Skyler）表示，患者的退出說明了VX-880的局限性：它不會治愈所有人，而且會帶來風險。患者必須服用免疫抑制劑，以防止他們的身體破壞植入的細胞，“不是每個人都會受益，如果你沒有獲得足夠的療效，必須平衡免疫抑制的風險與從治療中獲得的好處。”

據STAT報道，一些專家希望此次公布的數(shù)據可以加快試驗速度，以提供更多關于治療范圍和持續(xù)時間的數(shù)據。英國布里斯托爾醫(yī)學院（Bristol Medical School）名譽教授埃德溫·蓋爾（Edwin Gale）堅持使用更多的數(shù)據和更新的方法。他說，結果“令人興奮”，但仍然只有兩名患者產生了“戲劇性的結果”。

雖然Vertex在此次披露的數(shù)據報告稱無嚴重不良事件，但糖尿病干細胞療法的安全性仍需持續(xù)關注。2023年3月，國際醫(yī)學期刊《干細胞與發(fā)育》（Stem Cells and Development）刊登的一篇文章顯示，一名接受iPSC來源細胞治療2型糖尿病的患者出現(xiàn)了未成熟畸胎瘤（來源于生殖細胞的腫瘤）。

“看起來好得令人難以置信的事情往往最后被發(fā)現(xiàn)不過如此。” 蓋爾說，“我認為這（糖尿病干細胞療法）將是未來的方向，但還需要很長的時間確認其療效。因此，要持謹慎樂觀的態(tài)度。”

糖尿病干細胞療法“升溫”

Vertex成立于1989年，打造了3款年銷售額超過10億美元的藥物。2018年5月公司市值首次達到450億美元，躋身全球藥企市值前25名。近年來，Vertex正在大舉加碼糖尿病干細胞療法。

VX-880最初由Semma Therapeutics研發(fā)，2019年，Vtertex以9.5億美元現(xiàn)金收購了Semma，獲得了Semma旗下的療法。繼收購Semma后，2022年，Vertex又以3.2億美元的價格收購了Viacyte，獲得了Viacyte的三個胰腺干細胞療法管線（指處在研發(fā)過程中的產品線），以及相關干細胞培養(yǎng)分化技術、細胞封裝技術和免疫敲除后的多能干細胞。

Semma和Viacyte被認為是目前世界上最領先的兩家胰島再生企業(yè)，Vertex將這兩家企業(yè)收入囊中后，成功躋身糖尿病干細胞療法的頭把交椅。目前Vertex正在研究使用多種方法來消除干細胞療法對持續(xù)免疫抑制的需求。2023年3月27日，Vertex與基因編輯明星公司CRISPR Therapeutics（CRSP.US）達成合作，希望通過調整基因組成，開發(fā)更加容易被宿主接受的1型糖尿病干細胞療法。

近年來，被認為是糖尿病療法三巨頭的諾和諾德（NVO.US）、禮來（LLY.US）以及賽諾菲（SNY.US），也在將注意力延伸至糖尿病干細胞療法。

2015年，賽諾菲宣布聯(lián)合德國生物技術公司Evotec開發(fā)基于干細胞的糖尿病治療藥物，將利用人類干細胞生產功能性人β細胞，進而開發(fā)β細胞替代療法。賽諾菲還將利用人β細胞開展高通量藥物篩選，鑒定可激活β細胞的小分子藥物或生物制劑，開發(fā)β細胞調節(jié)性新型糖尿病藥物，這類藥物有望減少或消除注射胰島素的需求。

2018年，禮來與美國生物技術公司Sigilon達成一項糖尿病細胞療法合作開發(fā)協(xié)議，利用改良版的干細胞療法來開發(fā)1型糖尿病細胞療法，這項合作涉及胰島細胞封裝技術，能夠降低異體干細胞免疫排斥反應，同時能夠避免纖維化反應。同年，在禮來之后，諾和諾德也加強對干細胞療法的投入，與美國加州大學以及美國康奈爾大學達成合作，以快速開發(fā)能夠治療1型糖尿病的新型療法。

跨國藥企阿斯利康（AZN.US）在2017年入局，攜手哈佛干細胞研究所（HSCI），將一種干細胞制造人類β細胞的突破性技術用于其化合物文庫的篩選，尋找可恢復β細胞活力的潛在新藥。此外還有Seraxis、Unicyte、NextCell Pharma、Orgenesis、PharmaCyte等眾多創(chuàng)新藥企也在探索糖尿病干細胞療法。

中國的iPSC細胞藥物研發(fā)企業(yè)也嶄露頭角，不過大多處于臨床前研發(fā)、IND申報或剛開始產業(yè)化的階段。

北京呈諾醫(yī)學科技有限公司的一款在研糖尿病干細胞療法正處于臨床前階段，2022年4月，該公司研發(fā)的治療急性缺血性腦卒中的iPSC來源細胞藥物獲中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）的臨床試驗默示許可，實現(xiàn)了iPSC來源細胞藥物在中國臨床試驗“零的突破”。

2023年5月29日，北京意勝生物科技有限公司攜人誘導多能干細胞（iPSC）及胚胎干細胞（ESC）胰島藥物亮相2023年中關村論壇，未來短期內將進入臨床前及臨床試驗。

參考資料：

1.https://www.statnews.com/2023/06/23/vertex-diabetes-cell-therapy-insulin/

2.https://news.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-presents-positive-vx-880-results-ongoing-phase-12-study

（原標題：兩名患者擺脫胰島素治療，干細胞療法能治愈糖尿病嗎？）

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