讓所有靶點都成藥，是藥品研發的愿景和使命。

(資料圖片)

在2021年度中國生物醫藥融資額最高的TOP10 靶點中，除了JAK家族、HER2、CD19等大熱門靶點以外，曾被稱為“不可成藥”的KRAS靶點也赫然在列。

KRAS是第一個被發現的人類腫瘤基因，也是“最難攻克的靶點”，從1982年被發現至今的40年間，無數藥企針對KRAS靶點開展的臨床試驗經歷了一次又一次的失敗。

幸運的是，目前全球范圍內已有一款KRAS靶點藥物獲批上市——安進的Sotrasib，終于打破了KRAS“不可成藥靶點”的神話。

此外，隨著全球藥企仍堅持屢敗屢戰，目前已有多款KRAS G12C抑制劑處于臨床后期階段，未來幾年將有望迎來商業化收獲期，同時也意味著新一輪腫瘤新藥研究競速賽激烈打響。

一、KRAS在腫瘤中突變比例高，全球KRAS突變陽性癌癥患者超200萬

眾所周知，癌癥是由基因突變引起的。人體內的許多基因突變都具有致癌性，其中RAS家族（KRAS、NRAS、HRAS）是人類癌癥中最常見的致癌原因之一。

在RAS家族中，以KRAS基因突變最為常見，占RAS基因突變總數的比重高達約85%。KRAS會激活細胞內PI3K、MAPK或RAL-GEF通路以促進細胞存活，其突變可能導致腫瘤生長。

KRAS突變存在于多個高致死率癌種中，其中在胰腺癌中的突變率高達90%，其次為小腸癌（35%）、結腸癌（30%）、膽管癌（26%），另外在肺癌、子宮內膜癌和宮頸癌中的突變率分別達到19%、17%和8%。

KRAS在各腫瘤中的突變率不一 資料來源：《Targeting the untargetable KRAS in cancer therapy》，HTI

從患者人群看，根據弗若斯特沙利文的數據，2016年至2020年，全球主要KRAS突變陽性癌癥的發病人數從180萬人增長至200.9萬人，并預計于2025年增長至227.6萬人。按照發病人數中國排名前三的KRAS陽性癌種分別為肺癌、結直腸癌、胰腺癌。自2016至2020年，中國主要KRAS突變癌種的發病人數從42.1萬人增長至47.7萬人，并預計于2025年達到55.8萬人。

正是由于KRAS是腫瘤中突變比例最高的致癌基因之一，而且新發患者人數逐年升高，加之現有的化療或PD-1/PD-L1類免疫藥物不直接針對攜帶KRAS基因突變的患者，治療效果有限，臨床需求迫切，使得KRAS抑制劑盡管很難攻克、臨床試驗屢屢失敗，但全球藥企仍不惜花重金研發。

二、角逐KRAS G12C抑制劑：超20款在研，1款已上市，1款已提交NDA申請

目前，全球藥企正在研發KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G12S等靶向藥物。其中，主要以KRAS G12C抑制劑居多。

這主要是由于，一方面在KRAS突變的亞型中（G12C、G12V、G13V、G12D等），以G12C突變最為常見。根據一項在NEJM上發表的跨種族研究分析顯示，KRAS G12C突變發生于約14%的非小細胞肺癌，約4%的結直腸癌以及約3%的胰腺癌患者中。

另一方面，KRAS G12C突變陽性癌癥新發患者人數逐年升高。

根據弗若斯特沙利文的數據，2016年至2020年，全球主要KRAS G12C突變陽性癌癥的發病人數從27萬人增長至30萬人，并預計于2025年增長至34.1萬人。自2016至2020年，中國主要KRAS G12C突變癌種的發病人數從3.8萬人增長至4.3萬人，并預計于2025年達到5.1萬人。

全球主要KRAS G12C突變陽性癌癥的發病人數，2016-2030E 數據來源：弗若斯特沙利文分析

基于此，全球藥企紛紛入局研發KRAS G12C抑制劑。

雖然在過去的40年時間里，發生了數不清的臨床試驗失敗案例，但好在目前全球范圍內已有一款KRAS G12C抑制劑獲批上市，也就是安進的Sotrasib（AMG510）。

2021年5月，Sotrasib獲美國FDA有條件批準使用上市，用于治療既往至少接受過一次系統治療的攜帶KRAS-G12C突變局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者，成為全球首個獲得批準的靶向KRAS突變的腫瘤治療藥物。

從銷售情況看，Sotrasib上市首年的全球銷售額達到9000萬美元；2022年Q2在美國的實際銷售額為5100萬美元，上半年全球收入1.39億美元。

值得一提的是，百濟神州于2019年10月與安進就LUMAKRASTM（Sotorasib）等產品達成開發及中國大陸商業化的戰略合作。2021年1月，Sotorasib獲得NMPA授予突破性治療藥物資格。

百濟神州授權引進Sotorasib 來自：Insight 數據庫網頁版 (網頁鏈接)

另外，從在研管線看，根據insight數據庫顯示，目前全球共有26款KRAS G12C抑制劑進入臨床階段。除已上市的Sotorasib 外，進度最快的Mirati Therapeutics的 Adagrasib（MRTX849）已向美國FDA遞交新藥上市申請；諾華研發的JDQ443已處于III期臨床，適應癥為非小細胞肺癌。

全球進入臨床階段在研KRAS G12C抑制劑 數據來源：Insight數據庫；圖片來自：Insight 整理（人工整理，如有紕漏請指正）

具體來看。Mirati Therapeutics的Adagrasib（MRTX849）已經于2022年2月在美國遞交新藥上市申請，用于治療至少接受過一種全身療法的攜帶KRAS-G12C突變的非小細胞肺癌患者。

從臨床研究數據看，2022年6月，Mirati在2022年ASCO年會上報告了2期注冊性臨床研究KRYSTAL-1的完整結果。

初步結果顯示客觀緩解率為43%，DCR為80%，mDOR為8.5個月(95%CI：6.2–13.8)，mPFS為6.5個月(95% CI：4.7–8.4) 。截至2022年1月15日的數據顯示，mOS為12.6個月(95% CI：9.2–19.2)。對于在穩定的、經治的CNS轉移灶子集分析中的CNS特異性活性(n = 33)，結果顯示IC客觀緩解率為33% (11/33)。

Mirati還報告了KRYSTAL-1研究匯總分析的最新結果，包括注冊性2期和1/1b期NSCLC隊列。KRYSTAL-1 NSCLC隊列(n = 132)的匯總分析的初步結果顯示ORR為44%，DCR為81%，mDOR為12.5個月，mPFS為6.9個月。截至2022年1月15日的數據顯示，mOS為14.1個月。

2022年6月，Mirati還公布了KRYSTAL-1研究1b期隊列的前瞻性分析結果，該研究旨在評估adagrasib用于具有KRASG12C突變且伴有活動性和初治的CNS轉移的晚期NSCLC患者的顱內反應。活動性和初治的CNS轉移灶中的CNS特異性活性(n = 19)的結果顯示顱內ORR為32% (6/19)。

2021年6月，再鼎醫藥斥資超3億美元獲得了Adagrasib（MRTX849）在大中華區（中國大陸、香港、澳門和臺灣地區）研究、開發、生產及獨家商業化的權利。

Adagrasib醫藥交易 來自：Insight 數據庫網頁版

目前，再鼎醫藥已于2022年6月完成Adagrasib全球Ⅲ期臨床研究KRYSTAL-10大中華區首位患者給藥，該研究旨在評估adagrasib聯合西妥昔單抗用于KRASG12C突變的晚期結直腸癌患者的治療，并于2022年7月完成全球Ⅲ期臨床研究KRYSTAL-12大中華區首位患者給藥，該研究旨在評估adagrasib用于KRASG12C突變的晚期NSCLC患者的治療。

Adagrasib III 期臨床試驗 來自：Insight 數據庫網頁版

三、國內KRAS G12C抑制劑“競速賽”，益方生物、加科思、信達、貝達……

正如前文所述，KRAS是2021年度中國生物醫藥融資額最高的TOP10靶點之一。因此，當前也有幾家國內藥企布局研發KRAS G12C抑制劑。

據insight數據庫顯示，目前國內共有近19款KRAS G12C抑制劑進入臨床試驗階段，包括益方生物的D-1553（II期臨床）、加科思的JAB-21822（臨床I/II期）、貝達藥業的BPI-421286（臨床I期）、信達生物的GFH-925（臨床I期）。

國內在研 KRAS G12C 抑制劑 來自：Insight 數據庫網頁版

具體來看，益方生物的D-1553是國內首個自主研發并進入臨床試驗階段的KRAS G12C 抑制劑，目前在美國、澳大利亞、中國、韓國、中國臺灣等多個國家及地區開展了國際多中心臨床試驗，此前已被CDE納入突破性治療品種名單，預計最快2023年進入臨床III期。

根據益方生物在2022年世界肺癌大會（WCLC 2022）上做的報告：一項以評估D-1553在攜帶KRAS G12C突變的晚期非小細胞肺癌患者中的安全性、藥代動力學特性和療效為主要目的的一期研究。

截至2022年6月30日，所有劑量組的可評估患者中，客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別達到37.8%和91.9%。在接受600 mg每日兩次劑量的可評估患者中，ORR和DCR分別達到37.1%和90.3%，絕大多數客觀緩解的患者仍在緩解狀態。

加科思的JAB-21822，目前在中國用于治療晚期實體瘤的I期研究的初步臨床數據已于2022年6月向2022年美國臨床腫瘤醫學會週年大會報告，初步數據顯示，JAB-21822的療效令人滿意，安全性可予接受。

截至2022年4月1日，KRAS G12C突變的NSCLC患者的I期臨床數據顯示，整體反應率(ORR)為56.3%(18/32)及疾病控制率(DCR)為90.6%(29/32)。在400毫克QD及800毫克QD群組中，ORR為66.7%(8/12)及DCR為100%(12/12)。JAB-21822耐用性良好，劑量遞增階段并無DLT。臨床試驗仍然正在進行中，并維持開放入組。

另外，加科思已于今年9月完成JAB-21822在國內II期關鍵性臨床試驗的首例患者給藥。當前，JAB-21822正在中國、美國及歐洲同步開展單藥及聯合用藥臨床研究，包括單藥治療KRAS G12C突變的非小細胞肺癌、胰腺導管癌以及結直腸癌；與EGFR單抗聯合用藥；以及與自主研發的SHP2抑制劑JAB-3312聯合用藥等。

JAB-21822 全球開發進度甘特圖 來自：Insight 數據庫網頁版

四、尾聲

總結來看，隨著全球醫藥研發水平的提高，國內外藥企正競相研發KRAS G12C抑制劑，以求繼續攻克曾經讓藥企屢戰屢敗的且市場潛力巨大的領域。

展望未來，就看益方生物、加科思、貝達藥業等國內藥企能否后來居上，搶得國內KRAS G12C抑制劑市場的先發優勢。

（完）

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$百濟神州(06160)$$再鼎醫藥(09688)$$益方生物-U(SH688382)$

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